VACCINI, chiariamoci le idee per capire
Argomento del giorno. Anzi argomento di tutti i santi giorni, specie nell’ultimo periodo. Prima dose, seconda dose… forse la terza. Non forse, ma obbligo per la terza dose. Forse la quarta… Ma alcuni (prof. Palù, prof. Crisanti, ed altri) non concordano per dosi ripetute. Ed allora cerchiamo di capire l’argomento VACCINI, e quindi vaccinazione, aiutandoci con quanto riportato sul sito INFOVAC (aggiornato al 12 gennaio 2022): “una piattaforma d’informazione e di consultazione sulle vaccinazioni creata in aprile 2000 dalla Cattedra di vaccinologia della Facoltà di Medicina dell’Università di Ginevra sotto gli auspici della Società Svizzera di Pediatria e dell’Ufficio federale della sanità pubblica.”
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Un vaccino serve ad addestrare il sistema immunitario a lottare contro un microbo che può causare una malattia grave o addirittura mortale. Il microbo può essere un virus, un batterio o anche un parassita (nel caso della malaria, per esempio). Poche ore dopo una dose di vaccino, i globuli bianchi specializzati del sistema immunitario – i linfociti B e i linfociti T – sono già attivati. E dopo circa 15 giorni, i linfociti B rilasciano nel sangue gli anticorpi specifici che possono legarsi al microbo bersaglio del vaccino. Alcuni anticorpi neutralizzano il microbo per impedirgli di entrare nelle cellule umane. D’altra parte, i linfociti T (chiamati “killer”) entrano in gioco per eliminare i microbi in modo che essi non causino malattie o complicazioni.
Affinché il sistema immunitario possa produrre i linfociti B e T efficaci contro un particolare microbo, essi devono imparare a riconoscere alcuni elementi caratteristici di questo microbo: si tratta spesso di proteine specifiche presenti sulla sua superficie. Un vaccino contiene sempre almeno alcuni di questi elementi caratteristici del microbo bersaglio. Questi elementi possono essere presentati al sistema immunitario in diversi modi.
Vaccini contenenti l’intero microbo in forma attenuata.
La forma “attenuata” si ha quando il microbo viene manipolato per renderlo meno aggressivo, ad esempio riducendo la sua capacità di moltiplicarsi. È il metodo più efficace ma anche quello che richiede più cautela. I vaccini vivi attenuati mimano l’immunità naturale e innescano una risposta immunitaria più forte e duratura: dopo 1 o 2 dosi, non richiedono più richiami. Il loro svantaggio principale è che non possono essere somministrati (a parte qualche eccezione) a persone il cui sistema immunitario è indebolito da alcune malattie o trattamenti farmacologici.
Vaccini vivi attenuati attualmente in uso (MPR : morbillo-orecchioni-rosolia, varicella, herpes zoster, febbre gialla, rotavirus).
Vaccini contenenti l’intero microbo in forma inattivata.
Il microbo viene ucciso ed è totalmente incapace di moltiplicarsi, quindi non può causare malattie I vaccini interi inattivati sono in generale meno efficaci dei vaccini vivi attenuati e spesso richiedono dosi multiple o dosi di richiamo. Il loro vantaggio principale è che hanno pochissimi effetti collaterali e possono essere somministrati anche a persone con un sistema immunitario indebolito.
Vaccini interi disattivati attualmente in uso (polio, epatite A, MEVE)
Vaccini purificati contenenti solo uno o più frammenti del microbo.
I vaccini contengono solo quelle parti del microbo che sono necessarie al sistema immunitario per riconoscerlo e per attivare una buona protezione. Questi vaccini hanno il vantaggio di stimolare il sistema immunitario in modo molto mirato. La loro tolleranza è quindi eccellente, ma spesso sono necessari dei richiami.
Vaccini purificati (difterite, tetano, pertosse, epatite B, HPV, influenza, etc.)
Vaccini coniugati, contenenti unicamente zuccheri complessi (polisaccaridi) della capsula del microbo, fissati a una proteina di trasporto per essere meglio riconosciuti dal sistema immunitario. Per ottenere un’immunità occorrono diverse iniezioni e l’immunità dura talvolta solo alcuni anni.
Vaccini coniugati (Hib, pneumococchi, meningococchi)
Vaccini «con vettore»: un frammento importato dal microbo è inserito in un virus o un batterio che non provocano malattie nell’essere umano.. Questi “vettori” sono scelti in modo che la loro moltiplicazione sia limitata nel corpo umano, senza causare infezioni, ma capaci comunque di stimolare una risposta immunitaria. Si tratta di una tecnica recente ma che ha dato prova di essere utile nella vaccinazione contro la malattia di Ebola e contro alcuni tumori. Nel caso dei vaccini vettoriali virali a base di adenovirus contro il Covid-19 (vaccini Astra Zeneca/Università di Oxford e Janssen/Johnson&Johnson), il codice genetico degli adenovirus è modificato (DNA troncato) in modo che il virus non possa replicarsi nel corpo umano. È quindi biologicamente escluso che possa causare un’infezione da adenovirus modificato. Il DNA di questi adenovirus usati come vettori può entrare nei nuclei delle cellule, ma l’incorporazione nel DNA delle cellule umane è impedita dalla modifica delle estremità del suo filamento di DNA. Il DNA di questi adenovirus viene trascritto in RNA messaggero nel nucleo e poi espulso nel citoplasma dove viene tradotto in proteine.
1. In laboratorio, si estrae la sequenza di RNA del coronavirus che contiene le informazioni per costruire la sua proteina di superficie Spike.
2. La sequenza RNA-Spike viene convertita in una sequenza DNA-Spike.
3. La sequenza DNA-Spike è inserita nel cromosoma di un adenovirus.
4. L’adenovirus modificato porta la proteina di superficie Spike sulla sua superficie, ma non è in grado di moltiplicarsi.
5. Vaccinazione: l’adenovirus modificato viene iniettato nel braccio di una persona.
6. L’adenovirus modificato entra in una cellula umana e trasferisce il suo DNA nel nucleo della cellula. Il DNA del vaccino è modificato in modo da non integrarsi nel genoma.
7. Nel nucleo, la sequenza DNA-Spike viene trascritta in RNA messaggero che poi esce dal nucleo.
8. I dispositivi biologici della cellula umana leggono gli RNA messaggeri, producono le proteine Spike e le rilasciano nel corpo – questo avviserà il sistema immunitario e permetterà all’organismo di produrre anticorpi contro la proteina Spike.
2-3 settimane dopo la vaccinazione, se un coronavirus entra nel corpo, il sistema immunitario sarà in grado di riconoscerlo rapidamente e neutralizzarlo, in particolare con l’aiuto di anticorpi contro la proteina Spike.
Nuove tecniche di progettazione di vaccini, per esempio attraverso l’iniezione di un frammento del materiale genetico (RNA) del microbo, avvolto in una nanoparticula costituta da diversi lipidi. La tecnologia del vaccino messaggero contro l’RNA è nota da circa dieci anni, ma nonostante la sua attratività (semplicità di concetto, velocità di sviluppo e facilità di produzione), non ha beneficiato degli investimenti necessari prima della mobilitazione che ha seguito la pandemia COVID-19.
Confronto tra l’infezione da coronavirus naturale e la vaccinazione con un RNA messaggero (schemi semplificati)
A. Infezione naturale
1. Il coronavirus SARS-CoV-2 entra nel corpo umano e si lega a una cellula grazie alle sue proteine di superficie a forma di chiodo (in inglese, questa proteina è chiamata Spike).
2. Il virus viene assorbito nella cellula dove rilascia il suo RNA (codice genetico che contiene tutte le informazioni necessarie per creare lo stesso virus).
3. La cellula umana utilizza il proprio macchinario biologico per leggere l’RNA virale e fabbricare, suo malgrado, tutte le parti del virus (diversi tipi di proteine + RNA virale).
4. I nuovi virus sono in grado di auto-assemblarsi e poi, una volta rilasciati nel corpo umano, possono proseguire la loro azione, contaminando nuove cellule.
Per impedire al virus di replicarsi bisogna attendere che il sistema immunitario dell’organismo reagisca e produca anticorpi. Questo processo richiede diversi giorni.
B. Vaccinazione con RNA messaggero virale
1. In laboratorio, si fabbricano degli RNA messaggeri in grado di produrre unicamente la proteina Spike del coronavirus. Gli RNA messaggeri sono inseriti in piccole sfere di grasso.
2. Durante la vaccinazione, le sfere di grasso vengono iniettate nel muscolo del braccio e poi assorbite dalle cellule muscolari umane: all’interno della cellula gli RNA messaggeri vengono rilasciati.
3. La cellula umana utilizza il proprio macchinario biologico per leggere l’RNA messaggero e produrre unicamente le proteine Spike. Queste proteine, da sole, non sono pericolose per l’organismo.
4. La cellula rilascia le proteine virali Spike nel corpo. Il sistema immunitario sarà allertato dalla presenza di queste proteine e permetterà all’organismo di produrre anticorpi contro la proteina Spike.
2-3 settimane dopo la vaccinazione, se un coronavirus entra nell’organismo, il sistema immunitario lo riconosce rapidamente e lo neutralizza, utilizzando gli anticorpi contro la proteina Spike prodotti precedentemente in seguito alla vaccinazione.
Quali sono le diverse tappe che i possibili candidati vaccini devono affrontare prima di poter essere utilizzati ?
Una volta che un candidato vaccino è stato sviluppato (vedi sopra), deve passare attraverso diverse fasi di sviluppo.
I test preclinici (su animali) sono di solito effettuati sui roditori e poi sulle scimmie. Questo è un passo essenziale per selezionare i migliori candidati ed evitare di somministrare all’uomo vaccini inefficaci o troppo infiammatori. Queste prove possono spesso dare risultati eccellenti negli animali, ma non necessariamente nell’uomo.
Gli studi clinici (nell’uomo) sono condotti in quattro fasi:
Gli studi di Fase I di solito coinvolgono qualche dozzina di volontari. Sono progettati per osservare possibili effetti collaterali molto comuni (rispetto a un placebo o a un vaccino noto). Essi aiutano anche a determinare la migliore dose di vaccino sperimentale misurando gli anticorpi prodotti dai volontari.
Gli studi di Fase II ampliano la base di conoscenze includendo diverse centinaia o migliaia di volontari in diversi centri clinici. I volontari vengono seguiti per diversi mesi, in particolare per monitorare l’evoluzione dei loro anticorpi o dei livelli di linfociti B e T nel sangue. Questa fase permette di studiare i dettagli della risposta immunitaria, di specificare i regimi di somministrazione (numero di dosi, ecc.) e di identificare gli effetti collaterali frequenti.
Gli studi di Fase III coinvolgono diverse decine o centinaia di migliaia di volontari. Il loro scopo è quello di scoprire se il vaccino protegge dalla malattia. Ciò significa osservare in che misura le persone vaccinate, che sono e state sposte al microbo, sono resistenti alla malattia nelle settimane/mesi dopo la vaccinazione. Questi studi su larga scala sono gli unici in grado di rilevare rari effetti collaterali, oltre a definire in quali gruppi di età o gruppi di popolazione il candidato vaccino è efficace – o meno.
Gli studi di Fase IV sono condotti dopo la commercializzazione di un vaccino per chiarirne l’uso in popolazioni che non sono state incluse negli studi di fase II e III. Sono anche progettati per verificare se si osservano venti avversi, molto rari ma gravi, tra le milioni di persone che sono state vaccinate.
Chi decide se un vaccino può essere commercializzato ?
Per essere immesso sul mercato, un vaccino deve ricevere l’autorizzazione dalle autorità di regolamentazione responsabili della sicurezza dei prodotti farmaceutici. Il produttore deve presentare un dossier completo alle autorità di regolamentazione (Swissmedic in Svizzera, l’EMA in Europa, la FDA negli USA e l’OMS per tutto il mondo). Il produttore deve anche dimostrare di essere in grado di produrlo in modo sicuro e su larga scala.
Affinché un vaccino possa essere prodotto in serie, i laboratori che sviluppano i vaccini devono spesso collaborare con una o più grandi aziende farmaceutiche specializzate che dispongono delle risorse tecniche necessarie.
Prima che un lotto del vaccino venga immesso sul mercato, il produttore deve presentarlo per l’approvazione all’autorità di regolamentazione che ne controlla la qualità, la sicurezza e gli effetti sul sistema immunitario. Pertanto, le autorità di regolamentazione sono responsabili dell’analisi della sicurezza dei vaccini e dell’autorizzazione alla loro immissione sul mercato.
Chi decide se un vaccino deve essere consigliato, a chi e come ?
Questo passo spetta alle autorità sanitarie competenti per le raccomandazioni sui vaccini (in Svizzera, la Commissione federale dei vaccini e l’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP)).
La vaccinazione contro una malattia è raccomandata solo se il suo beneficio supera di gran lunga il rischio di provocare effetti negativi. La decisione si basa su un quadro analitico. Contro la stessa malattia possono essere utilizzati più vaccini approvati da Swissmedic. La Commissione federale per le vaccinazioni può quindi raccomandare l’uso di un vaccino piuttosto che di un altro, a seconda delle caratteristiche della popolazione. Essa determina a chi (età, fattori di rischio) si raccomanda il vaccino, quante dosi e con quale frequenza deve essere somministrato, quando è necessario un richiamo a seconda del rischio di malattia nel paese, ecc.
Le autorità sanitarie (UFSP) sono inoltre responsabili della negoziazione dei costi del vaccino con i produttori.
Tutte queste fasi – dallo sviluppo alla commercializzazione di un vaccino – richiedono in media dai 10 ai 20 anni, a volte anche di più. Ma quando c’è un’emergenza, è possibile accorciare queste fasi, come è stato fatto nel caso della malattia di Ebola o contro il Covid-19.
English
VACCINES, let’s clarify our ideas to understand
Topic of the day. Indeed a topic of all the holy days, especially in the last period. First dose, second dose … maybe the third. Not maybe but obligatory for the third dose. Perhaps the fourth … But some (prof. Palù, prof. Crisanti, and others) do not agree for repeated doses. So let’s try to understand the topic VACCINES, and therefore vaccination, with the help of what is reported on the INFOVAC website (updated to 12 January 2022): “an information and consultation platform on vaccinations created in April 2000 by the Faculty of vaccinology of Medicine of the University of Geneva under the auspices of the Swiss Society of Pediatrics and the Federal Office of Public Health. “
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How is a vaccine developed?
A vaccine is used to train the immune system to fight against a microbe that can cause serious or even fatal disease. The microbe can be a virus, a bacterium or even a parasite (in the case of malaria, for example). A few hours after a dose of the vaccine, the immune system’s specialized white blood cells – B lymphocytes and T lymphocytes – are already activated. And after about 15 days, B lymphocytes release specific antibodies into the blood that can bind to the vaccine’s target microbe. Some antibodies neutralize the microbe to prevent it from entering human cells. On the other hand, T lymphocytes (called “killers”) come into play to eliminate microbes so that they do not cause disease or complications.
In order for the immune system to produce B and T lymphocytes that are effective against a particular microbe, they must learn to recognize some characteristic elements of this microbe: these are often specific proteins present on its surface. A vaccine always contains at least some of these elements characteristic of the target microbe. These elements can be presented to the immune system in several ways.
Vaccines containing the entire microbe in an attenuated form.
The “attenuated” form is when the microbe is manipulated to make it less aggressive, for example by reducing its ability to multiply. It is the most effective method but also the one that requires the most caution. Live attenuated vaccines mimic natural immunity and trigger a stronger and more lasting immune response: after 1 or 2 doses, they no longer require boosters. Their main drawback is that they cannot be administered (with some exceptions) to people whose immune systems are weakened by certain diseases or drug treatments.
Live attenuated vaccines currently in use (MMR: measles-mumps-rubella, chicken pox, herpes zoster, yellow fever, rotavirus).
Vaccines containing the entire microbe in inactivated form.
The microbe is killed and is totally unable to multiply, so it cannot cause disease. Inactivated whole vaccines are generally less effective than live attenuated vaccines and often require multiple doses or booster doses. Their main advantage is that they have very few side effects and can be given even to people with weakened immune systems.
Whole inactivated vaccines currently in use (polio, hepatitis A, MEVE)
Purified vaccines containing only one or more microbe fragments.
Vaccines contain only those parts of the microbe that are necessary for the immune system to recognize it and to activate good protection. These vaccines have the advantage of stimulating the immune system in a very targeted way. Their tolerance is therefore excellent, but reminders are often required.
Purified vaccines (diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B, HPV, influenza, etc.)
Conjugated vaccines, containing only complex sugars (polysaccharides) from the microbe capsule, attached to a transport protein to be better recognized by the immune system. To obtain immunity, several injections are required and the immunity sometimes lasts only a few years.
Conjugated vaccines (Hib, pneumococci, meningococci)
Vaccines “with vector”: a fragment imported from the microbe is inserted into a virus or a bacterium that does not cause disease in humans. These “vectors” are chosen so that their multiplication is limited in the human body, without causing infections , but still capable of stimulating an immune response. This is a recent technique but has proven to be useful in vaccinating against Ebola disease and some cancers.
In the case of the Covid-19 adenovirus-based viral vector vaccines (Astra Zeneca / University of Oxford and Janssen / Johnson & Johnson vaccines), the genetic code of the adenoviruses is modified (truncated DNA) so that the virus cannot replicate in the body human. It is therefore biologically excluded that it can cause a modified adenovirus infection. The DNA of these adenoviruses used as vectors can enter the cell nuclei, but incorporation into the DNA of human cells is prevented by the modification of the ends of its DNA strand. The DNA of these adenoviruses is transcribed into messenger RNA in the nucleus and then expelled into the cytoplasm where it is translated into proteins.
covid vaccination with adenovirus
1. In the laboratory, the coronavirus RNA sequence that contains the information to build its Spike surface protein is extracted.
2. The RNA-Spike sequence is converted to a DNA-Spike sequence.
3. The DNA-Spike sequence is inserted into the chromosome of an adenovirus.
4. The modified adenovirus carries the Spike surface protein to its surface, but is unable to multiply.
5. Vaccination: The modified adenovirus is injected into a person’s arm.
6. The modified adenovirus enters a human cell and transfers its DNA to the cell’s nucleus. The vaccine DNA is modified so that it does not integrate into the genome.
7. In the nucleus, the DNA-Spike sequence is transcribed into messenger RNA which then exits the nucleus.
8. The biological devices of the human cell read the messenger RNAs, produce the Spike proteins and release them in the body – this will alert the immune system and allow the body to produce antibodies against the Spike protein.
2-3 weeks after vaccination, if a coronavirus enters the body, the immune system will be able to quickly recognize and neutralize it, especially with the help of antibodies to the Spike protein.
New vaccine design techniques, for example through the injection of a fragment of the genetic material (RNA) of the microbe, wrapped in a nanoparticule made up of different lipids. The technology of the messenger RNA vaccine has been known for about ten years, but despite its attractiveness (simplicity of concept, speed of development and ease of production), it did not benefit from the investments necessary before the mobilization that followed the COVID pandemic. -19.
Comparison between natural coronavirus infection and vaccination with a messenger RNA (simplified schemes)
A. Natural infection
1. The SARS-CoV-2 coronavirus enters the human body and binds to a cell thanks to its nail-like surface proteins (in English, this protein is called Spike).
2. The virus is absorbed into the cell where it releases its RNA (genetic code which contains all the information necessary to create the virus itself).
3. The human cell uses its own biological machinery to read the viral RNA and, in spite of itself, manufacture all parts of the virus (different types of proteins + viral RNA).
4. The new viruses are able to self-assemble and then, once released in the human body, can continue their action, contaminating new cells.
To prevent the virus from replicating, you have to wait for the body’s immune system to react and produce antibodies. This process takes several days.
B. Vaccination with viral messenger RNA
1. In the laboratory, messenger RNAs are manufactured that are capable of producing only the Spike protein of the coronavirus. The messenger RNAs are embedded in small spheres of fat.
2. During vaccination, the fat spheres are injected into the arm muscle and then absorbed by human muscle cells: messenger RNAs are released inside the cell.
3. The human cell uses its own biological machinery to read messenger RNA and produce only Spike proteins. These proteins, on their own, are not dangerous for the body.
4. The cell releases the viral Spike proteins into the body. The immune system will be alerted by the presence of these proteins and will allow the body to produce antibodies against the Spike protein.
2-3 weeks after vaccination, if a coronavirus enters the body, the immune system quickly recognizes and neutralizes it, using antibodies to the Spike protein produced previously following vaccination.
What are the different stages that potential vaccine candidates must go through before they can be used?
Once a vaccine candidate has been developed (see above), it must go through several stages of development.
Preclinical (animal) tests are usually done on rodents and then on monkeys. This is an essential step to select the best candidates and avoid giving humans ineffective or overly inflammatory vaccines. These tests can often give excellent results in animals, but not necessarily in humans.
Clinical studies (in humans) are conducted in four phases:
Phase I studies usually involve a few dozen volunteers. They are designed to observe possible very common side effects (compared to a placebo or a known vaccine). They also help determine the best dose of the experimental vaccine by measuring the antibodies produced by the volunteers.
Phase II studies broaden the knowledge base by including several hundred or thousands of volunteers in different clinical centers. The volunteers are followed for several months, in particular to monitor the evolution of their antibodies or the levels of B and T lymphocytes in the blood. This phase allows to study the details of the immune response, to specify the administration regimens (number of doses, etc.) and to identify frequent side effects.
Phase III studies involve several tens or hundreds of thousands of volunteers. Their aim is to find out if the vaccine protects against the disease. This means observing to what extent vaccinated people who have been moved to the microbe are resistant to the disease in the weeks / months after vaccination. These large-scale studies are the only ones capable of detecting rare side effects, as well as defining in which age groups or population groups the vaccine candidate is effective – or not.
Phase IV studies are conducted post-marketing of a vaccine to clarify its use in populations that were not included in phase II and III studies. They are also designed to test for very rare but severe adverse winds among the millions of people who have been vaccinated.
Who decides whether a vaccine can be marketed?
To be placed on the market, a vaccine must receive authorization from the regulatory authorities responsible for the safety of pharmaceutical products. The manufacturer must submit a complete dossier to the regulatory authorities (Swissmedic in Switzerland, the EMA in Europe, the FDA in the USA and the WHO worldwide). The manufacturer must also demonstrate that he is able to produce it safely and on a large scale.
In order for a vaccine to be mass-produced, the laboratories that develop the vaccines often have to collaborate with one or more large specialized pharmaceutical companies that have the necessary technical resources.
Before a batch of the vaccine is placed on the market, the manufacturer must submit it for approval to the regulatory authority which monitors its quality, safety and effects on the immune system. Therefore, regulatory authorities are responsible for analyzing the safety of vaccines and authorizing their placing on the market.
Who decides whether a vaccine should be recommended, to whom and how?
This step is up to the health authorities responsible for vaccine recommendations (in Switzerland, the Federal Vaccine Commission and the Federal Office of Public Health (FOPH)).
Vaccination against a disease is only recommended if its benefit far outweighs the risk of causing adverse effects. The decision is based on an analytical framework. Several Swissmedic-approved vaccines can be used against the same disease. The Federal Vaccination Commission may therefore recommend the use of one vaccine rather than another, depending on the characteristics of the population. It determines to whom (age, risk factors) the vaccine is recommended, how many doses and how often it should be given, when a booster is needed depending on the risk of disease in the country, etc.
The health authorities (FOPH) are also responsible for negotiating the costs of the vaccine with the manufacturers.
All these steps – from vaccine development to commercialization – take an average of 10 to 20 years, sometimes even longer. But when there is an emergency, it is possible to shorten these phases, as has been done in the case of Ebola disease or against Covid-19.
